Как получить ву после лишения: что нужно, чтобы забрать ВУ и какие документы нужны

Введение

С развитием общества и изменением ритма работы все большее число людей страдают от недосыпания.Недостаток сна не только вредит физическому и психическому здоровью человека, но и серьезно влияет на производительность труда, вызывая ошибки в работе и даже несчастные случаи. Следовательно, понимание механизма недосыпания, который влияет на когнитивные функции, имеет большое значение для эффективного предотвращения последствий недосыпания.

Предыдущие исследования показали, что лишение сна может вызвать серию изменений в настроении человека, когнитивных способностях, производительности труда и иммунной функции (Choo et al., 2005). Недостаток сна нарушает кровообращение и влияет на когнитивные и эмоциональные способности людей (Raymond, 1988). Несколько исследований показали, что лишение сна нарушает торможение реакции (Harrison and Horne, 1998; Muzur et al., 2002; Jennings et al., 2003). Например, после 36 часов недосыпания способность человека подавлять негативные стимулы снизилась (Chuah et al., 2006). Исследования нейровизуализации показали, что лишение сна снижает низкий уровень способности человека обрабатывать зрительные образы (Anderson and Platten, 2011; Ning et al., 2014). Кроме того, лишение сна нарушает гиппокамп и может влиять на память, разрушая синаптическую пластичность (Cote et al., 2014). Томас (2003) указал, что недостаток сна снижает церебральный кровоток и скорость метаболизма в таламусе, префронтальной и теменной коре головного мозга (Géraldine et al., 2005). Джаррайя и его коллеги обнаружили, что частичное лишение сна значительно влияет на нейропсихологические функции, такие как мгновенная словесная память, внимание и бдительность (Thomas, 2003).Кроме того, некоторые исследования показали, что кумулятивные эффекты частичного недосыпания могут серьезно ухудшить когнитивные функции и поведение (Van Dongen, 2004; Scott et al., 2006; Jarraya et al., 2013).

Рабочая память — это система, которая используется для хранения и обработки информации и представляет собой когнитивную функцию с ограниченными возможностями (Bartel et al., 2004). Более того, информация, хранящаяся в системе оперативной памяти, может быть изменена из кратковременной памяти в долговременную с помощью пересказа и других методов запоминания.Рабочая память — это переход между системами краткосрочной и долговременной памяти, который играет ключевую роль в обработке человеческих сообщений (Miyake and Shah, 1999). Он предоставляет временное пространство для хранения и ресурсы, необходимые для обработки информации, такой как понимание голоса, рассуждения и обучение. Было показано, что лишение сна в первую очередь влияет на рабочую память.

В предыдущих исследованиях использовалась парадигма рабочей памяти n-back у участников, перенесших лишение сна, и было обнаружено, что недостаток сна вызывает снижение метаболической активности в региональной сети мозга, что в основном влияет на обработку информации и ингибирование реакции (Baddeley, 2000; Zhang et al., 2019). Нарушение рабочей памяти после лишения сна связано с активацией сети по умолчанию в задачах (Chee and Chuah, 2008), что может быть связано с важной ролью таламуса в бдительности коры. Например, лишение сна усиливает связь между гиппокампом, таламусом и сетью по умолчанию, что часто сопровождается более высокой субъективной сонливостью и ухудшением производительности рабочей памяти (Lei et al., 2015; Li et al., 2016). Исследования депривации сна показали, что увеличение латентного периода и снижение амплитуды компонента P3 были связаны с длительным трезвым поведением (Morris et al., 1992; Джонс и Харрисон, 2001; Panjwani et al., 2010). Уменьшение волны P3 может отражать снижение внимания участников и снижение различения целевых стимулов (Koslowsky and Babkoff, 1992).

Однако несколько исследований предоставили электрофизиологические доказательства нарушения рабочей памяти после лишения сна. Задача n-back считается распространенным методом оценки рабочей памяти (Owen et al., 2005; Jaeggi et al., 2010). Zhang et al. разработали задачу на рабочую память с двусторонним произношением, чтобы исследовать уменьшение количества сообщений в рабочей памяти во время недосыпания, но в нескольких исследованиях в одном эксперименте использовались разные типы задач на рабочую память.В настоящем исследовании мы разработали различные типы задач на рабочую память (рабочая память произношения, пространственная рабочая память и рабочая память объекта), чтобы изучить нарушение когнитивной функции из-за TSD, и записали данные ЭЭГ участников в 2 временных точках (исходный уровень и 36 часов). -TSD). Для всех задач использовалась парадигма двух спинок. В этом исследовании оценивались изменения волны N2-P3, связанные с рабочей памятью во время TSD, и анализировались временные характеристики эффектов лишения сна на рабочую память.Наши результаты предоставляют экспериментальные доказательства влияния недосыпания на когнитивные функции.

Материалы и методы

Участников

В исследовании приняли участие шестнадцать молодых, здоровых студентов-правшей. Набирали участников по рекламе на территории кампуса. Все участники имели хорошие привычки сна (PSQI <5). Все участники были в возрасте от 21 до 28 лет, средний возраст - 23 года, и ни один из участников не имел психических или физических заболеваний.У всех участников было нормальное зрение или исправленное зрение выше 1,0 и оценка интеллекта> 110 по тесту Raven. Перед экспериментом экспериментатор объяснил процедуру и обратил внимание участников, чтобы убедиться, что они знакомы с методом и процедурой. За 2 недели до эксперимента участники регулярно спали по 7–9 часов в день, не курили, не пили кофе, не употребляли алкоголь и не принимали какие-либо лекарства в течение 2 дней до эксперимента. Перед экспериментом все участники дали письменное информированное согласие.Схема эксперимента была одобрена этическим комитетом Четвертого военно-медицинского университета и Университета Бэйхан.

Экспериментальный проект

Всем участникам были представлены три типа задач на рабочую память. Это была задача рабочей памяти с двусторонним произношением (см. Рисунок 1), задача пространственной рабочей памяти с двумя задними частями (см. Рисунок 2) и задача рабочей памяти с двумя задними частями (см. Рисунок 3). Стимулирующими материалами заданий служили 15 букв английского алфавита без учета регистра, за исключением букв с похожими буквами, например L / l, M / m; маленькие черные квадраты; и 12 геометрических фигур соответственно.Все материалы были показаны черным цветом на белом фоне с приблизительным углом обзора 1,5 ° × 1,5 ° (ширина: 2,0 см, высота: 2,0 см). В каждой задаче было 122 трассы, и в каждой трассе целевой стимул был представлен в течение 400 мс через две трассы после предъявления объективного стимула, с временем асинхронности начала стимула (SOA) 1600 мс, которое было отмечено белым знаком «+». «Участников просили щелкнуть левой кнопкой мыши, когда целевой и объективный стимул совпадают (« совпадение »), и щелкнуть правой кнопкой мыши, когда они не совпадают (« несовпадение »).Соответствие или несоответствие было представлено в псевдослучайном порядке с соотношением 1: 1.

Рисунок 1. Принципиальная схема задачи оперативной памяти произношения.

Рисунок 2. Принципиальная схема задачи пространственной рабочей памяти.

Рисунок 3. Принципиальная схема задачи рабочей памяти объекта.

Экспериментальные процедуры

Перед экспериментом участники были проинструктированы об экспериментальной задаче.Им было предложено практиковать три типа задач на рабочую память до тех пор, пока не будет достигнута точность 90%. Участники посетили лабораторию за день до эксперимента и всю ночь спали в лаборатории. Два участника-партнера проводили эксперименты одновременно. Три типа задач на рабочую память выполнялись с 7:30 до 8:30 на следующее утро с одновременной записью электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (исходный уровень). Вторая запись ЭЭГ (36 ч-TSD) была проведена после 36-часового периода, в течение которого участникам не давали спать.На протяжении всего эксперимента запрещались центральные ингибиторы и стимулирующие препараты. Медперсонал сопровождал участников, наблюдал за ними и напоминал им, чтобы они не спали на протяжении всего сеанса TSD.

Записи ЭЭГ

Непрерывная ЭЭГ кожи головы регистрировалась с использованием электродных колпачков, размещенных в 64 точках, с использованием системы 10–20 с усилителем SynAmps2. Двусторонние сосцевидные отростки (A1 и A2) использовались в качестве ориентира, а лоб использовался как основа. ЭЭГ регистрировались с частотой 1000 Гц, импеданс всех каналов поддерживался ниже 5 кОм.Четыре дополнительных электрода помещали выше и ниже правого и левого глаза для записи биполярной вертикальной и горизонтальной электроокулограммы.

Анализ данных поведенческих экспериментов

Из-за технических ошибок два случая были удалены, а другие 14 случаев были включены в следующий статистический анализ. Поведенческие данные включали среднее время реакции, правильную скорость и правильное количество в единицу времени. Для анализа были записаны поведенческие данные в исходном состоянии и в 36 состояниях h-TSD.Анализы проводились с помощью IBM SPSS (V22.2), где был запущен метод дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA) с использованием метода Greenhouse-Geisser was Bonferroni post-hoc . Статистические результаты были представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (SD).

Анализ данных ЭЭГ

Scan 4.3, в которой артефакты движения глаз корректировались методом уменьшения глазных артефактов. Эпохи в диапазоне от -100 до 800 мс непрерывных данных ЭЭГ были извлечены и отфильтрованы полосовым фильтром от 0.От 5 до 30 Гц с крутизной характеристики 24 дБ / окт. Испытания, в которых напряжение превышало ± 100 мкВ, были отклонены, а базовая линия была скорректирована до средней амплитуды 100 мс. Компоненты ЭЭГ усреднялись и рассчитывались только с откорректированными ответами. Были идентифицированы и количественно определены компоненты ERP P2 (100–250 мс), N2 (150–350 мс) и P3 (250–450 мс) в испытаниях стимулов. Амплитуды пиков большого среднего и задержки компонентов N2 и P3 были рассчитаны отдельно в F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz и P4, а компонент P2 рассчитан в F3, Fz, F4, C3, Cz и C4 (Casement et al., 2006; Verweij et al., 2014).

Повторные измерения ANOVA использовался для всех результатов ERP. Основные эффекты и взаимодействия между состояниями сна (базовый уровень и 36 h-TSD), задачами (рабочая память произношения, пространственная рабочая память и рабочая память объекта), регионами (лобной, центральной и теменной; компонент P2 анализировался только на лобная и центральная области), а также участки (левая, средняя и правая) были статистически проанализированы с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями, который включал поправки Гринхауса-Гейссера на несферичность и тесты Бонферрони post-hoc .

Результаты

Поведенческие характеристики

Результаты поведенческих экспериментов показаны в таблице 1. Среднее время реакции было больше в состоянии 36 ч-TSD, чем на исходном уровне, с тенденцией к увеличению [ F _{(1, 13)} = 2,563, P = 0,133], но без существенных отличий. ANOVA показал, что правильная скорость выполнения задачи значительно различалась между исходным уровнем и 36-часовым TSD [ F _{(1, 13)} = 10,153, P = 0.007]. Правильное число в единицу времени показало значительный основной эффект времени в течение 36 часов-TSD [ F _{(1, 13)} = 7,010, P = 0,020].

Таблица 1. Данные о производительности (среднее ± стандартное отклонение) при выполнении задания с двумя повторениями на исходном уровне и после 36 часов-TSD.

Амплитуда

По сравнению с исходным уровнем наблюдалось значительное снижение амплитуды P3 [ F _{( 1, 13 )} = 12,692, P = 0.003], и наблюдалось значительное увеличение амплитуды P2 [ F _{( 1, 13 )} = 69,357, P = 0,000] после TSD. Хотя амплитуда N2 снизилась после 36 часов TSD, разница не достигла статистической значимости (таблица 2).

Таблица 2. Средняя пиковая амплитуда компонентов P2, N2 и P3 в условиях правильного ответа на нескольких участках электродов на исходном уровне и после 36 ч-TSD.

Обнаружены значительные основные эффекты регионов и сайтов на амплитуду P2 [ F _{( 1, 13 )} = 15,889, P = 0,002; F _{(2, 26 )} = 26,190, P = 0,000, соответственно] при условии TSD. Во время TSD максимальная амплитуда P2 появлялась во фронтальной области (рисунок 4). Кроме того, различия в амплитудах P2 в разных регионах (лобные и центральные) были более значительными [ F _{( 2 , 26 )} = 8.996, P = 0,001] в двусторонних электродах (слева: P = 0,001; справа: P = 0,000), чем в средних электродах (рисунок 4). Значительный главный эффект области [ F _{(2, 26)} = 4,137, P = 0,050] и сайта [ F _{(2, 26)} = 7,46, P = 0,003] на N2 выявил, что амплитуда N2 была более отрицательной во фронтальной области, чем в центральной ( P = 0,008, рисунок 4), и была меньше справа, чем слева ( P = 0.011, рисунки 5A2, B2). Наблюдалось основное влияние сайта на амплитуду P3 [ F _{(2, 26)} = 5,363, P = 0,023]. Амплитуда P3 была более положительной в середине, чем на левой стороне ( P = 0,009, рис. 4). Значительный эффект взаимодействия между временем и регионом наблюдался для амплитуды P3 [ F _{(2, 26)} = 7,375, P = 0,012]. Во время TSD снижение амплитуды P3 было более значительным в лобной и центральной областях, чем в теменной области ( P = 0.005; P = 0,003) (Рисунок 5C3). Никакие другие основные эффекты или эффекты взаимодействия не достигли статистической значимости.

Рис. 4. Амплитуда ERP на исходном уровне и 36 h-TSD для правильного условия ответа для задачи рабочей памяти. Каналы упорядочены слева направо и сверху вниз следующим образом: F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz и P4. По сравнению с исходным уровнем, латентные периоды компонентов N2-P3 были увеличены, а амплитуды N2-P3 уменьшились после 36-часового TSD.

Рисунок 5. Топографическая карта правильного ответа в задаче рабочей памяти в различных условиях сна (A1 – C3) . (A1) P2, 100–250 мс, на исходном уровне. (A2) N2, 200–300 мс, на исходном уровне. (A3) P3, 300–400 мс, на исходном уровне. (B1) P2, 100–250 мс, при 36 ч-TSD. (B2) N2, 200–300 мс, для 36 ч-TSD. (B3) P3, 300–400 мс, для 36 ч-TSD. (C1) P2, 100–250 мс, 36 ч-TSD с вычитанием базовой линии. (C2) N2, 200–300 мс, 36 ч-TSD с вычитанием базовой линии. (C3) P3, 300–400 мс, 36 ч-TSD с вычитанием базовой линии.

Задержка

Задержки N2 [ F _{(1, 13 )} = 6,673, P = 0,023] и P2 [ F _{( 1, 13 )} = 8,439, P = 0,012] были значительно пролонгированы после TSD. Хотя латентный период P3 был увеличен после 36 часов TSD, разница не достигла статистической значимости (таблица 3).

Таблица 3. Средняя пиковая задержка компонентов P2, N2 и P3 в условиях правильного ответа на нескольких участках электродов на исходном уровне и после 36 ч-TSD.

Значимое основное влияние региона на N2 [ F _{(2, 26 )} = 13,789, P = 0,001] и P3 [ F _{(2, 26 )} = 45,226, P = 0,000] показал, что латентность компонентов N2-P3 была короче в теменной области, чем во фронтальной области ( P = 0.002; P = 0,000) и центральной области ( P = 0,000; P = 0,000) (рисунок 4). Латентность волны P3 была значительно больше на левой стороне, чем на правой [ F _{(2, 26)} = 8,812, P = 0,001] (Рисунок 4).

Никакие другие основные эффекты или эффекты взаимодействия не достигли статистической значимости.

Амплитуды и задержки N2, P2 и P3, которые были выявлены на девяти участках электродов, представлены на рисунке 4.Топографическая карта правильного ответа в задаче рабочей памяти в различных условиях сна (исходный уровень, 36 ч-TSD и разница между двумя условиями) представлена ​​на рисунке 5.

Обсуждение

В этом исследовании мы сообщили о влиянии 36-часового лишения сна на рабочую память, объединив поведенческие данные в двух состояниях сна (исходный уровень и 36-часовой TSD) с одновременными записями ЭЭГ. Анализ результатов показал, что изменения поведенческих данных в соответствии с нарушением рабочей памяти через 36 ч ТСД: увеличение среднего времени реакции когнитивных задач и снижение точности.

Недостаток сна нарушает индивидуальный контроль над ресурсами внимания. Хотя люди пытались поддерживать бодрствование и производительность труда, в том числе время реакции и правильную скорость, во время недосыпания, производительность их рабочей памяти по обработке информации все еще была затронута из-за снижения скорости обработки информации (Casement et al., 2006 ; Wiggins et al., 2018). В этом исследовании волны N2 и P3, связанные с рабочей памятью, были измерены, чтобы показать увеличение латентности и уменьшение амплитуды после лишения сна по сравнению с исходными показаниями.Исследования показали, что лишение сна приводит к постоянному снижению внимания, а явление уменьшения амплитуды P3 указывает на то, что индивидуальный контроль познания сверху вниз постепенно ослабевает. Недостаток сна оказывает более неблагоприятное влияние на когнитивные функции, особенно те, которые зависят от умственных или когнитивных функций (Kusztor et al., 2019).

Компонент P3 отражает развертывание ресурсов внимания, а задержка P3 широко рассматривается как временное окно для категоризации и оценки стимулов.Уменьшение амплитуды волны P3 также подтвердило, что принятие решений в ответной реакции после TSD было в определенной степени нарушено (Gosselin et al., 2005). Исследования показали, что лишение сна может повлиять на этап обработки информации рабочей памяти. В этом исследовании показатели эффективности также подтвердили вывод о том, что время реакции на целевой стимул было увеличено и что латентность волны P3 была увеличена (Cote et al., 2008). Было высказано предположение, что влияние лишения сна на компоненты P3 может также иметь место из-за неспособности реагировать на изменение информации, что согласуется с предыдущими выводами о том, что компоненты P3 связаны с обновлением содержимого рабочей памяти (Дончин и Фабиани, 1991).

Предыдущие исследования рассматривали компонент N2 как электрофизиологический индекс, отражающий способность человека подавлять реакцию (Kreusch et al., 2014). После лишения сна длительное время ожидания компонента NoGo-N2 указывает на то, что способность человека подавлять реакцию нарушена (Jin et al., 2015). Снижение амплитуды и увеличение латентности компонента N2, связанного с рабочей памятью произношения, после недосыпания показывает, что лишение сна ухудшает обработку информации рабочей памяти произношения (Zhang et al., 2019). Обычно считается, что компонент N2 отражает избирательное внимание мозга и обработку эмоциональных стимулов или сигналов (Schacht et al., 2008) и является эндогенным компонентом, связанным с психическим состоянием, вниманием и степенью внимания человека. В этом исследовании мы обнаружили, что латентность компонента N2 была значительно увеличена, но амплитуда показала только тенденцию к снижению. Согласно предыдущим исследованиям, увеличенная латентность N2 отражала увеличение времени ответа после ограничения сна (Zhang et al., 2014). Однако открытие того, что амплитуда N2 существенно не изменилась, могло быть связано с церебральными компенсаторными реакциями (Drummond and Brown, 2001). В случае ограниченных когнитивных ресурсов существовал механизм компенсации для восстановления нарушенной когнитивной функции (Jin et al., 2015).

Согласно топографии кожи головы, изменения в компонентах N2-P3, связанные с недосыпанием, более очевидны в лобной области. Лобно-теменный контроль (FPC) играет важную роль в когнитивном контроле.Исследования показали, что FPC может обходить нисходящий когнитивный контроль, позволяя людям сосредоточиться на информации, связанной с целью, при подавлении информации, не связанной с целью (Smallwood et al., 2011; Wen et al., 2013). FPC важен для сохранения информации и обработки информации в рабочей памяти, и степень активации FPC после лишения сна была снижена по сравнению с группой нормального сна (Ma et al., 2014). Хотя результаты ЭЭГ не отражали детально изменения в конкретных областях мозга, они интуитивно отражали влияние TSD на сохранение и обработку информации рабочей памяти.

Хотя точный когнитивный процесс, лежащий в основе компонента P2, все еще широко обсуждается, в широком смысле компонент P2 отражает процесс внимания и визуальной обработки и обычно считается связанным с избирательным вниманием и рабочей памятью, отражая раннее суждение. процесса восприятия (Saito et al., 2001). В этом исследовании мы обнаружили значительное увеличение амплитуды волны P2 после недосыпания. Исследования показали, что волны P2, которые могут быть частью ранней системы когнитивного сопоставления для обработки сообщений и могут сравнивать сенсорные входные данные с хранимой памятью (Freunberger et al., 2007) чувствительны к изменениям во внимании к миссии и требованиям к рабочей памяти (Smith et al., 2002). Функциональная компенсация — одна из уникальных функций человеческого мозга и важный фактор для поддержания когнитивной функции. Чрезмерная активация дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) после лишения сна указывает на то, что по мере уменьшения ресурсов мозга DLPFC, по-видимому, выполняет компенсаторную функцию (Drummond et al., 2004; Choo et al., 2005). Поэтому мы предполагаем, что значительное увеличение амплитуды P2, наблюдаемое в этом исследовании, может быть связано с функциональной компенсацией, при которой люди, по-видимому, поддерживают нормальную когнитивную функцию после лишения сна.Хотя в большом количестве исследований использовалась технология ERP для изучения влияния недосыпания на когнитивные функции, ранние компоненты, такие как N1 и P2, систематически не изучались, а результаты противоречивы (Evans and Federmeier, 2007; Wiggins et al. , 2018; Zhang et al., 2019). Есть несколько исследований, изучающих изменение компонента P2 во время лишения сна (Mograss et al., 2009). Следовательно, влияние лишения сна на ранние компоненты ERP, такие как P2, все еще требует дальнейшего изучения и изучения.

В этом эксперименте мы использовали модель 2-back для разработки задач на произношение, пространственную и объектную рабочую память и исследовали ухудшение рабочей памяти после 36 часов TSD. По сравнению с предыдущими исследованиями, которые фокусировались только на влиянии недосыпания на определенный тип информации, такой как рабочая память произношения или конкретная когнитивная функция, такая как торможение реакции, мы рассмотрели содержание модели рабочей памяти и всесторонне проанализировали ее. влияние недосыпания на рабочую память.

Однако у исследования есть некоторые ограничения. Во-первых, мы использовали только задачу 2-back и не смогли сравнить производительность участников в задачах на рабочую память разной сложности. Следовательно, существуют ограничения в объяснении и выводе изменений в рабочей нагрузке. Во-вторых, в исследовании использовались только добровольцы-мужчины, и необходимо оценить выводы при распространении их на добровольцев-женщин. Из-за ограниченного числа участников мы обнаружили только то, что амплитуда волны N2 имела тенденцию к снижению, а латентность волны P3 имела длительную тенденцию.Стабильные результаты могут быть получены после увеличения количества участников. В-третьих, объединение нашей процедуры с фМРТ для оперативной памяти может облегчить дальнейшую интерпретацию результатов. Предыдущие исследования показали, что циркадные биоритмы влияют на поведенческие характеристики и имеют индивидуальные различия (Montplaisir, 1981; Lavie, 2001). Мы не записывали данные ЭЭГ в один и тот же момент времени в этом эксперименте, поэтому нельзя полностью исключить влияние циркадных биоритмов на результаты теста.

Это исследование показало, что способность к рабочей памяти была нарушена после TSD и что это повреждение не было связано с содержанием стимула рабочей памяти. Недостаток сна снижает качество информации, хранящейся в памяти, что может происходить из-за дегенеративного процесса внимания (Ratcliff and Van Dongen, 2018). Это исследование предоставляет электрофизиологические доказательства для понимания механизма нарушения рабочей памяти после лишения сна. Необходимо обратить внимание на неблагоприятные последствия ухудшения рабочей памяти, вызванного недосыпанием, и изучить эффективные меры по устранению таких повреждений.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Четвертым военно-медицинским университетом Бейханского университета. Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Взносы авторов

Ю.С. разработал эксперименты. ZP представил результаты и написал рукопись.CD и LZ проанализировали и интерпретировали данные. JT и YS провели эксперименты, ознакомили с данными и гарантами этого исследования. YB, LZ и JT внесли свой вклад в сбор данных и обзор литературы. Все перечисленные авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным научным фондом технологического плана Зимних Олимпийских игр Китая в рамках грантов № 2019YFF0301600 и HJ20191A020135.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Баддели, А. (2000). Эпизодический буфер: новый компонент рабочей памяти? Trends Cogn. Sci. 4: 417. DOI: 10.1016 / s1364-6613 (00) 01538-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бартель П., Оффермайер В., Смит Ф. и Беккер П. (2004). Внимание и рабочая память у врачей-анестезиологов после ночного дежурства: групповое и индивидуальное воздействие. Оккуп. Environ. Med. 61, 167–170. DOI: 10.1136 / oem.2002.006197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Створка, м.Д., Бруссард, Дж. Л., Маллингтон, Дж. М., и Пресс, Д. З. (2006). Вклад сна в улучшение скорости сканирования рабочей памяти: исследование длительного ограничения сна. Biol. Psychol. 72: 212. DOI: 10.1016 / j.biopsycho.2005.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чи, М. В. Л., и Чуа, Л. Ю. М. (2008). Функциональная нейровизуализация — понимание того, как сон и недосыпание влияют на память и познавательные способности. Curr. Opin.Neurol. 21, 417–423. DOI: 10.1097 / WCO.0b013e3283052cf7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, В. К., Ли, В. В., Венкатраман, В., Шеу, Ф. С., и Чи, М. В. Л. (2005). Диссоциация областей коры головного мозга, модулируемая как нагрузкой на рабочую память и недосыпанием, так и только недосыпанием. Neuroimage 25, 579–587. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2004.11.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чуах, Ю.М. Л., Венкатраман, В., Дингес, Д. Ф., и Чи, М. В. Л. (2006). Нейронная основа индивидуальной вариабельности ингибирующей эффективности после депривации сна. J. Neurosci. 26, 7156–7162. DOI: 10.1523 / jneurosci.0906-06.2006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кот, К. А., Милнер, К. Э., Осип, С. Л., Бейкер, М. Л., и Катберт, Б. П. (2008). Физиологическое возбуждение и внимание в течение недели непрерывного ограничения сна. Physiol. Behav. 95, 353–364.DOI: 10.1016 / j.physbeh.2008.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кот, К. А., Мондлох, К. Дж., Сергеева, В., Тейлор, М., Семплониус, Т. (2014). Влияние полного лишения сна на поведенческую нейронную обработку эмоционально выразительных лиц. Exp. Brain Res. 232, 1429–1442. DOI: 10.1007 / s00221-013-3780-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дончин Э. и Фабиани М. (1991). Использование связанных с событиями потенциалов мозга в исследовании памяти: является ли p300 мерой различимости событий? Psychol.Facul. Публичный. 7, 58–77. DOI: 10.1111 / sltb.12055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Драммонд, С. П., Браун, Г. Г., Саламат, Дж. С. и Гиллин, Дж. С. (2004). Возрастающая сложность задачи способствует развитию церебральной компенсаторной реакции на полное недосыпание. Сон 27, 445–451. DOI: 10.1093 / сон / 27.3.445

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Драммонд, С. П. А., и Браун, Г. Г. (2001). Влияние полного лишения сна на мозговые реакции на когнитивные способности. Нейропсихофармакология 25, S68 – S73. DOI: 10.1016 / S0893-133X (01) 00325-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эванс, К. М., Федермейер, К. Д. (2007). Правая память и левая память: потенциалы, связанные с событиями, обнаруживают асимметрию полушария в кодировании и сохранении вербальной информации. Neuropsychologia 45, 1777–1790. DOI: 10.1016 / j.neuropsychologia.2006.12.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрейнбергер, Р., Климеш В., Доппельмайр М. и Хёллер Ю. (2007). Визуальный компонент p2 связан с тета-фазовой синхронизацией. Neurosci. Lett. 426, 181–186. DOI: 10.1016 / j.neulet.2007.08.062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Жеральдин Р., Дегранж Б., Форе Дж. И Юсташ Ф. (2005). Взаимосвязь между системами памяти и стадиями сна. J. Sleep Res. 14, 123–140. DOI: 10.1111 / j.1365-2869.2005.00450.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Госселин, А., Конинк, Дж. Д., и Кэмпбелл, К. Б. (2005). Полное лишение сна и новизна обработки: последствия для функционирования лобных долей. Clin. Neurophysiol. 116, 211–222. DOI: 10.1016 / j.clinph.2004.07.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джегги, С. М., Бушкуль, М., Перриг, В. Дж., И Мейер, Б. (2010). Одновременная валидность задачи n-back в качестве меры рабочей памяти. Память 18, 394–412. DOI: 10.1080 / 09658211003702171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джаррая, С., Джаррая, М., Чтуру, Х., Суисси, Н., и Чамари, К. (2013). Влияние частичного лишения сна на суточные вариации когнитивных функций у обученных субъектов. Proc. Soc. Behav. Sci. 82, 392–396. DOI: 10.1016 / j.sbspro.2013.06.281

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дженнингс, Дж. Р., Монк, Т. Х. и Молен, М. В. В. Д. (2003). Недостаток сна влияет на некоторые, но не на все процессы контролирующего внимания. Psychol. Sci. 14, 473–479.DOI: 10.1111 / 1467-9280.02456

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзинь, X., Е, Э., Ци, Дж., Ван, Л., и Лэй, Ю. (2015). Восстановительный сон отменяет нарушенное торможение реакции из-за ограничения сна: данные исследования потенциалов, связанных со зрительными событиями. PLoS One 10: e0142361. DOI: 10.1371 / journal.pone.0142361

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кословский М. и Бабкофф Х. (1992). Мета-анализ взаимосвязи между общим недосыпанием и производительностью. Хронобиол. Int. 9, 132–136. DOI: 10.3109 / 0742052920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kreusch, F., Quertemont, E., Vilenne, A., and Hansenne, M. (2014). Злоупотребление алкоголем и компоненты ERP в задачах «годен / не годен» с использованием стимулов, связанных с алкоголем: влияние отказа от алкоголя. Внутр. J. Psychophysiol. 94, 92–99. DOI: 10.1016 / j.ijpsycho.2014.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куштор, А., Рауд, Л., Джуэль, Б. Э., Нильсен, А. С., Сторм, Дж. Ф., и Хастер, Р. Дж. (2019). Недостаток сна по-разному влияет на подкомпоненты когнитивного контроля. Спящий режим 42: zsz016. DOI: 10.1093 / сон / zsz016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лей, Ю., Шао, Ю., Ван, Л., Чжай, Т., и Цзоу, Ф. (2015). Связь крупномасштабных сетей мозга предсказывает полное влияние недосыпания на когнитивные способности. PLoS One 10: e0133959. DOI: 10.1371 / journal.pone.0133959

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, К., Хуан, Д., Ци, Дж., Чанг, Х., и Мэн, К. (2016). Дефицит кратковременной памяти коррелирует с изменениями функциональной связи гиппокампа и таламуса после острого ограничения сна. Поведение при визуализации мозга . 11, 954–963. DOI: 10.1007 / s11682-016-9570-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ма, Н., Дингес, Д. Ф., Баснер, М., и Рао, Х.(2014). Как острая полная потеря сна влияет на обслуживающий мозг: метаанализ нейровизуализационных исследований. Сон 38, 233. doi: 10.5665 / sleep.4404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мияке А. и Шах П. (1999). Образцов оперативной памяти. Механизмы активного обслуживания и исполнительного контроля. Кембридж: Издательство Кембриджского университета.

Google Scholar

Мограсс, М.А., Гиллем, Ф., Браззини-Пуассон, В., и Годбаут, Р. (2009). Влияние полного лишения сна на процессы распознавания памяти: исследование потенциала, связанного с событием. Neurobiol. Учиться. Mem. 91, 343–352. DOI: 10.1016 / j.nlm.2009.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моррис А. М., Со Ю., Ли К. А., Лэш А. А. и Беккер К. Э. (1992). Возможности p300, связанные с событиями. последствия недосыпания. J. Occupat. Med. 34, 1143–1152.

Google Scholar

Музур, А., Пейс-Шотт, Э. Ф., и Хобсон, Дж. А. (2002). Префронтальная кора во сне. Trends Cogn. Sci. 6, 475–481. DOI: 10.1016 / S1364-6613 (02) 01992-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нин М., Дингес Д. Ф., Матиас Б. и Хэнги Р. (2014). Как острая полная потеря сна влияет на обслуживающий мозг: метаанализ нейровизуализационных исследований. Сон 38, 233–240. DOI: 10.5665 / sleep.4404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оуэн, А.М., Макмиллан, К. М., Лэрд, А. Р., Буллмор, Э. (2005). Парадигма N-обратной рабочей памяти: метаанализ нормативных функциональных исследований нейровизуализации. Гум. Brain Mapp. 25, 46–59. DOI: 10.1002 / hbm.20131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Панджвани, У., Рэй, К., Чаттерджи, А., Бхаумик, С., и Кумар, С. (2010). Электрофизиологические корреляты когнитивных функций улучшаются при дневном сне во время недосыпания. Eur. J. Appl. Physiol. 108, 549–556.DOI: 10.1007 / s00421-009-1222-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раймонд, К. А. (1988). Смена работы, циклы сна становятся еще одной проблемой общественного здравоохранения. JAMA J. Am. Med. Доц. 259, 2958–2959. DOI: 10.1001 / jama.259.20.2958

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сайто Х., Ямадзаки Х., Мацуока Х., Мацумото К. и Сато М. (2001). Потенциал визуальных событий при легкой деменции типа Альцгеймера. Psychiatry Clin. Neurosci. 55, 365–371. DOI: 10.1046 / j.1440-1819.2001.00876.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скотт, Дж. П. Р., Макнотон, Л. Р., и Полман, Р. К. Дж. (2006). Влияние недосыпания и физических упражнений на когнитивные, двигательные функции и настроение. Physiol. Behav. 87: 408. DOI: 10.1016 / j.physbeh.2005.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смоллвуд, Дж., Браун, К., Бэрд Б. и Скулер Дж. У. (2011). Сотрудничество между сетью режима по умолчанию и лобно-теменной сетью в производстве внутреннего хода мыслей. Brain Res. 1428, 60–70. DOI: 10.1016 / j.brainres.2011.03.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, М. Э., Мцевой, Л. К., и Гевинс, А. (2002). Влияние умеренной потери сна на нейрофизиологические сигналы во время выполнения задач с рабочей памятью. Сон 25, 784–794.DOI: 10.1093 / сон / 25.7.56

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томас, М. (2003). Нейронная основа нарушения бдительности и когнитивной деятельности во время сонливости ii. влияние 48- и 72-часового недосыпания на региональную активность головного мозга человека в бодрствовании. Thalam. Relat. Syst. 2, 199–229. DOI: 10.1016 / S1472-9288 (03) 00020-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Донген, Х. (2004). Кумулятивная стоимость дополнительного бодрствования: влияние дозы на нейроповеденческие функции и физиологию сна в результате хронического недосыпания и полного недосыпания. Сон 26, 117–126. DOI: 10.1016 / 0739-6260 (84)

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вервей, И. М., Ромейн, Н., Смит, Д. Дж., И Джованни, П. (2014). Недостаток сна приводит к потере функциональной связи в лобных областях мозга. BMC Neurosci. 15:88. DOI: 10.1186 / 1471-2202-15-88

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вэнь, X., Лю, Ю., Яо, Л., и Дин, М. (2013). Нисходящее регулирование активности режима по умолчанию в пространственном визуальном внимании. J. Neurosci. 33, 6444–6453. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4939-12.2013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виггинс, Э., Малайка, М., Кендра, Г. (2018). 24-часовая депривация сна нарушает раннюю модуляцию внимания нейронной обработки: исследование потенциала мозга, связанного с событием. Neurosci. Lett. 677, 32–36. DOI: 10.1016 / j.neulet.2018.04.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Л., Шао, Ю., Лю, З., Ли, К., Чен, Ю., и Чжоу, К. (2019). Сниженная информационная замена рабочей памяти после недосыпания: данные потенциального исследования, связанного с событием. Фронт. Neurosci. 13: 408. DOI: 10.3389 / fnins.2019.00408

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, Q., Liao, Y., Qi, J., Zhao, Y., Zhu, T., Liu, Z., et al. (2014). Визуальное исследование подавления импульсов после сна, вызванного залеплоном, после депривации сна. PLoS One 9: e95653.DOI: 10.1371 / journal.pone.0095653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ассоциация генотипа HSD3B1 с ответом на андроген-депривационную терапию при биохимическом рецидиве после лучевой терапии при локализованном раке простаты | Генетика и геномика | JAMA Онкология

Вопрос Предсказывает ли наследование аллеля варианта HSD3B1 (1245C) худшие клинические исходы у мужчин, получавших андроген-депривационную терапию (ADT) по поводу биохимически рецидивирующего рака простаты после первичной лучевой терапии?

Выводы В этой когорте из 213 мужчин, проходивших лечение в крупном академическом центре и ретроспективно генотипированных, наследование аллеля HSD3B1 (1245C) не было связано с более коротким временем до прогрессирования или общей выживаемостью, но было связано с более коротким временем до метастазирования, согласно данным количество унаследованных вариантных аллелей.

Значение Аллель варианта HSD3B1 (1245C) был связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии.

Важность Аллель варианта HSD3B1 (1245C) усиливает синтез дигидротестостерона и предсказывает устойчивость к андрогенной депривационной терапии (ADT) при биохимическом рецидиве рака простаты после простатэктомии и при метастатическом поражении.Верно ли это после лучевой терапии, неизвестно.

Объектив Определить, предсказывает ли аллель HSD3B1 (1245C) худшие клинические исходы от ADT для биохимического рецидива после лучевой терапии.

Дизайн, обстановка и участники Информационная система клинических исследований простаты в Институте рака Дана-Фарбер использовалась для определения группы исследования, в которую вошли мужчины, получавшие ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии в период с 1996 по 2013 год.Мы ретроспективно определили генотип HSD3B1 .

Основные результаты и мероприятия Время до прогрессирования, время до метастазирования и общая выживаемость в соответствии с генотипом. Демографические характеристики и характеристики лечения были оценены на наличие искажающих факторов. Многопараметрический анализ проводился с учетом известных прогностических факторов.

Результаты Всего было идентифицировано 218 подходящих мужчин, из которых 213 (98%) были успешно генотипированы. Из них 97 из 213 (46%), 96 из 213 (45%) и 20 из 213 (9%) несли 0, 1 и 2 вариантных аллеля.Общая частота вариантных аллелей составила 136 из 426 аллелей (32%). Средний возраст пациентов (межквартильный диапазон) составлял 69 (63-74), 72 (65-78) и 69 (65-77) лет для 0, 1 и 2 вариантных аллелей ( P = 0,03). В остальном демографические факторы и факторы лечения были схожими. В течение среднего периода наблюдения 7,9 года среднее время до прогрессирования составляло 2,3 года (95% ДИ, 1,6–3,1 года) при 0 вариантных аллелях, 2,3 года (95% ДИ, 1,5–3,3 года) при 1 вариантном аллеле и 1,4 года (95% ДИ, 0,7-3,3 года) с 2 вариантными аллелями ( P =.68). Среднее время до метастазирования уменьшилось с увеличением количества унаследованных вариантных аллелей: 7,4 (95% ДИ, 6,7–9,7), 5,8 (95% ДИ, 4,9–6,5) и 4,4 (95% ДИ, 3,0–5,7) лет с наследственностью. 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно ( P = 0,03). Медиана OS составила 7,7 (95% ДИ, 6,7-10,3), 6,9 (95% ДИ, 5,8-8,4) и 7,2 (95% ДИ, 3,8-7,9) лет с наследованием 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно. ( P = 0,31). При многопараметрическом анализе с 0 вариантными аллелями в качестве эталона скорректированное отношение рисков для метастазов составило 1.19 (95% ДИ, 0,74–1,92) ( P = 0,48) для 1 вариантного аллеля и 2,01 (95% ДИ, 1,02–3,97) ( P = 0,045) для 2 вариантных аллелей. Многопараметрический анализ не продемонстрировал существенных различий в TTP или OS.

Выводы и значимость В этом исследовании аллель HSD3B1 (1245C) был связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших ADT по поводу биохимического рецидива после первичной лучевой терапии рака простаты.Примечательно, что 105 из 213 мужчин (49%) ранее получали ADT, а 119 из 213 (56%) получали антагонист рецепторов андрогенов во время лечения «спасением», оба из которых могут ослаблять эффект вариантного аллеля.

С тех пор, как Huggins and Hodges ¹ открыли терапевтическое воздействие кастрации, андроген-депривационная терапия (ADT) стала краеугольным камнем системной терапии рака простаты и улучшила общую выживаемость (OS) во многих контекстах. ^{2 -5} В то время как почти все мужчины реагируют на ADT, у большинства из них в конечном итоге разовьется резистентная к кастрации болезнь. ^{6 , 7} Продолжительность ответа на ADT широко варьируется, от немедленного прогрессирования до ответов в течение нескольких лет. ⁸ Вариант зародышевой линии, 1245A> C, в HSD3B1 (OMIM 109715), кодирует более стабильный фермент, необходимый для синтеза дигидротестостерона из внегонадных стероидов-предшественников. ⁹ Наследование варианта HSD3B1 (1245C) аллеля, как было показано, предсказывает внутреннюю резистентность рака простаты к ADT в 2 постпростатэктомических когортах с биохимическим рецидивом и метастатической когорте. ¹⁰ Эти результаты были недавно подтверждены независимо. ¹¹ Неизвестно, связан ли вариантный аллель с неблагоприятными клиническими исходами у мужчин, получавших АДТ в контексте биохимического рецидива после лучевой терапии (ЛТ). Мы стремились изучить влияние генотипа HSD3B1 в этих условиях.

Мы использовали ранее охарактеризованную Информационную систему клинических исследований простаты ¹² в Институте рака Дана-Фарбер, чтобы идентифицировать мужчин, которые лечились с помощью АДТ по поводу биохимического рецидива после окончательной лучевой терапии.Ключевые клинические данные были извлечены и систематически проверены двумя онкологами-мочеполами. Биологические образцы и клинические данные были получены в соответствии с политикой наблюдательного совета учреждения Dana-Farber, и все пациенты предоставили письменное информированное согласие. Генотип HSD3B1 был определен ретроспективно по лейкоцитной пленке с использованием ранее опубликованных методов ¹⁰ исследователями, не имеющими отношения к клиническим данным.

Методы Каплана-Мейера использовались для оценки времени до прогрессирования (ВДП), времени до метастазирования (ВТМ) и общей выживаемости от начала спасительной АДТ.Мы проанализировали различия в этих конечных точках в зависимости от генотипа, используя аддитивную генетическую модель с тестом логарифмической тенденции. Прогрессирование определяли как первое проявление (1) прогрессирования простат-специфического антигена (ПСА); (2) рентгенологическое прогрессирование; или (3) начало терапии второй линии. Мы определили прогрессирование ПСА как минимум 2 повышения ПСА с датой первого повышения (нижний предел плюс> 0,02 нг / мл) в качестве даты прогрессирования. Для пациентов, которые получали периодическую АДТ, повышение уровня ПСА в периоды отсутствия АДТ не считалось прогрессированием.И ВДП, и ТТМ были подвергнуты цензуре на дату последней оценки заболевания для тех, у кого не развилось прогрессирование или метастазирование.

Демографические характеристики и характеристики лечения сравнивались по генотипам для оценки искажающих факторов с использованием точных тестов Краскела-Уоллиса и Фишера. Многопараметрический анализ проводился с регрессией Кокса для корректировки известных прогностических факторов, включая оценку Глисона при биопсии, уровень ПСА в начале ADT, возраст и использование предшествующей ADT с RT. П <.05 было интерпретировано как статистически значимое. Анализы выполняли с помощью программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute Inc).

Мы идентифицировали 218 мужчин, получавших АДТ в период с 1996 по 2013 г. по поводу биохимического рецидива после ЛТ по поводу локализованного рака простаты, из которых 213 (98%) были успешно генотипированы. Из них 97 из 213 (46%), 96 из 213 (45%) и 20 из 213 (9%) несли 0, 1 и 2 вариантных аллеля соответственно. Общая частота вариантных аллелей составила 136 из 426 аллелей (32%).Средний срок наблюдения составил 7,9 года. Демографические факторы и факторы лечения были сходными для разных генотипов, хотя средний возраст начала ADT был немного выше у гетерозигот, чем в двух других группах (таблица).

Графики Каплана-Мейера от времени до исходов событий показаны на рисунке. Медиана ВДП составила 2,3 года (95% ДИ, 1,6-3,1 года) у мужчин, унаследовавших 0 вариантных аллелей, 2,3 года (95% ДИ: 1,5-3,3 года) с 1 вариантным аллелем и 1,4 года (95% ДИ: 0,7- 3,3 года) с двумя вариантными аллелями ( P =.68). Медиана TTM уменьшалась с увеличением количества унаследованных вариантных аллелей: 7,4 (95% ДИ, 6,7-9,7), 5,8 (95% ДИ, 4,9-6,5) и 4,4 (95% ДИ, 3,0-5,7) лет, с наследственностью 0 , 1 и 2 вариантных аллеля соответственно ( P = 0,03). Медиана OS составила 7,7 (95% ДИ, 6,7-10,3), 6,9 (95% ДИ, 5,8-8,4) и 7,2 (95% ДИ, 3,8-7,9) лет с наследованием 0, 1 и 2 вариантных аллелей соответственно. ( P = 0,31). При многомерном анализе с 0 вариантными аллелями в качестве эталона скорректированное отношение рисков (HR) для метастазов составило 1.19 (95% ДИ, 0,74–1,92) ( P = 0,48) для 1 вариантного аллеля и 2,01 (95% ДИ, 1,02–3,97) ( P = 0,045) для 2 вариантных аллелей. Многопараметрический анализ не продемонстрировал существенных различий в TTP или OS.

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором анализируется связь генотипа HSD3B1 с ответом на АДТ после лучевой терапии при локализованном раке простаты. Предыдущие анализы у мужчин, получавших ADT, на биохимическую недостаточность после простатэктомии или на метастатическое заболевание, показали сильную связь между генотипом HSD3B1 и ответом на ADT.В отличие от этих исследований, в текущем исследовании не было статистически значимой связи между генотипом и составной ВДП или ОС. Тем не менее, мы обнаружили заметную разницу в TTM, причем различия между генотипами измерялись годами. Эти результаты согласуются с результатами, опубликованными для когорты пациентов, прошедших постпростатэктомию в Cleveland Clinic, у которых также наблюдалась большая разница в TTM в зависимости от генотипа. ¹⁰

Есть несколько заметных различий между нашей когортой и ранее опубликованными когортами после простатэктомии.В настоящем исследовании 105 из 213 мужчин (49%) ранее получали АДТ как часть ЛТ. Напротив, немногие мужчины в опубликованных когортах ранее получали АДТ. Это актуально, поскольку селективное давление со стороны ADT в конечном итоге приводит к появлению множественных механизмов соматической резистентности, которые могут ослабить влияние генотипа зародышевой линии HSD3B1 . Более того, 119 из 213 мужчин (56%) в настоящем исследовании получали антагонист рецепторов андрогенов (AR) во время ADT, тогда как подавляющее большинство в ранее опубликованных когортах не получали.Хотя аллель HSD3B1 и (1245C) увеличивает скорость превращения предшественников андрогенов надпочечников в дигидротестостерон в опухолевых клетках, антагонисты AR конкурируют с внутриопухолевыми андрогенами и могут ослаблять эффект вариантного аллеля. Таким образом, возможно, что высокие показатели предшествующего воздействия ADT и частое использование антагонистов AR во время спасения ADT изменили влияние генотипа на составные TTP и OS. Тем не менее, большое влияние на TTM статистически и клинически значимо.Кроме того, пациенты, которые получают окончательную лучевую терапию, часто отличаются от тех, кто получает простатэктомию, и, как правило, первые имеют более агрессивное заболевание. ¹³ Таким образом, неблагоприятная генетика, лежащая в основе более агрессивного заболевания, может быть более распространена у тех, кто лечится ЛТ, что также может способствовать различиям в эффекте генотипа HSD3B1 между когортами.

Что касается OS, знаковое испытание ADT при биохимическом рецидиве после RT продемонстрировало медианное значение OS 8.От 8 до 9,1 лет, и это может быть занижено при современной системной терапии. ¹⁴ Таким образом, продолжительность наблюдения для этой когорты недостаточна, чтобы надежно исключить разницу в ОС по генотипу. Учитывая степень различия в TTM, можно было бы ожидать, что в конечном итоге также может быть разница в выживаемости, хотя и с задержкой на несколько лет. Хотя это спекулятивно, следует отметить, что кривые ОС для нашей когорты потенциально начинают расходиться примерно на 7,5 лет. Смертность от рака простаты не могла быть проанализирована, поскольку данные о причинах смерти отсутствовали.Наконец, данные ОС могут быть искажены последующими терапиями. Как сообщает Almassi et al. ¹⁵ в сопутствующей статье в этом выпуске журнала JAMA Oncology , вариантный аллель был связан с задержкой прогрессирования у мужчин, получающих нестероидное ингибирование CYP17A1.

В заключение, аллель HSD3B1 (1245C), который усиливает синтез дигидротестостерона из внегонадных стероидов-предшественников, связан с более быстрым развитием метастазов у ​​мужчин, получавших АДТ, по поводу биохимического рецидива после ЛТ по поводу рака простаты.

Принято к публикации: 13 июня 2017 г.

Автор для переписки: Нима Шарифи, доктор медицины, Кливлендская клиника, отделение биологии рака, Исследовательский институт Лернера, 9500 Euclid Ave, Cleveland, OH 44195 ([email protected] ).

Опубликовано в Интернете: 12 октября 2017 г. doi: 10.1001 / jamaoncol.2017.3164

Вклад авторов: Г-жа Се имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за их целостность и точность. анализа данных.Авторы Хирн и Се внесли равный вклад в эту работу. Авторы Кантофф и Шарифи — старшие соавторы.

Концепция и дизайн: Hearn, Xie, Almassi, Kantoff, Sharifi.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Хирн, Алмасси, Шарифи.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Хирн, Се, Накабаяши, Райхард, Померанц, Кантофф.

Статистический анализ: Xie, Almassi.

Получено финансирование: Хирн, Шарифи.

Административная, техническая или материальная поддержка: Накабаяши, Померанц, Шарифи.

Куратор: Кантофф Шарифи.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Клиника Кливленда подала заявку на патент на метод лечения стероид-зависимых заболеваний на основе HSD3B1 ; Нима Шарифи, доктор медицины, указан как соавтор в этой патентной заявке.О других раскрытиях информации не сообщается.

Финансирование / поддержка: Эта работа была поддержана грантом программ медицинских исследований Министерства обороны США (JWDH), премией за раннюю карьеру врача-ученого Медицинского института Говарда Хьюза (NS), грантом Фонда простаты Фонд рака (NS и JWDH), премия Американского общества по исследованию рака (NS), грант Управления медицинских исследований и материальных средств армии США (W81XWH-09-1-0301) (N.S.) и дополнительные гранты Национального института рака (R01CA172382, R01CA1 и R01CA168899) (N.S.).

Роль спонсора / спонсора: Финансирующие агентства не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.